Istraga BMJ-a izazvala je zabrinutost da sustav VAERS ne radi kako je predviđeno i da se signali propuštaju. Izvještava Jennifer Block
Tri tjedna nakon što je primio drugu dozu cjepiva protiv covida, Robert Sullivan kolabirao je kod kuće na traci za trčanje. Anesteziolog u Marylandu, SAD, bio je posebno zdrav i fit 49-godišnjak: tjedan dana prije nego što se razbolio, sretno je skijao u Coloradu.
Sullivan je dobio dijagnozu iznenadne plućne hipertenzije, koja je općenito progresivna, može biti fatalna i u većini slučajeva ne može se izliječiti. Stanje je rijetko, osobito u muškaraca srednjih godina. Sullivan je odlučio podnijeti izvješće u sustavu za prijavu nuspojava cjepiva (VAERS), koji prikuplja izvješća o simptomima, dijagnozama, bolničkim prijemima i smrtima nakon cijepljenja u svrhu uočavanja sigurnosnih signala nakon stavljanja na tržište.
Ali proces podnošenja bio je neuspješna utrka s vremenom. “Format je glomazan i troši vam vrijeme”, kaže on za The BMJ. Za svoje nevolje, Sullivan je dobio potvrdu e-poštom i privremeni broj “e-prijave”. Iz liječničke ordinacije saznao je da je predstavnik VAERS-a zatražio medicinsku dokumentaciju. Zatim se nije javljao godinu dana.
VAERS bi trebao biti jednostavan za korištenje, osjetljiv i transparentan. Međutim, istraživanja BMJ-a otkrila su da ne zadovoljava vlastite standarde.
Ne samo da razina osoblja nije uspjela držati korak s dosad neviđenim brojem prijava od uvođenja cjepiva protiv covida, već postoje znakovi da je sustav preopterećen, da se prijave ne prate, a signali se propuštaju.
BMJ je razgovarao s više od desetak ljudi, uključujući liječnike i državnog medicinskog istražitelja, koji su podnijeli VAERS izvješća za ozbiljne nuspojave u svoje ime ili u ime pacijenata i nikada ih klinički recenzenti nisu kontaktirali ili su kontaktirani mjesecima kasnije.
Naša je istraga također otkrila da, u potpunoj suprotnosti s načinom na koji vlada SAD-a postupa s izvješćima o nuspojavama na lijekove i uređaje, javno dostupna VAERS baza podataka o cjepivima uključuje samo početna izvješća, dok se ažuriranja slučajeva i ispravci čuvaju u zasebnom, pozadinskom sustavu.
Dužnosnici su za BMJ rekli da je to radi zaštite povjerljivosti pacijenata—ali to znači da pacijenti, liječnici i drugi javni korisnici baze podataka imaju pristup samo nepotpunoj i neispravljenoj verziji.
Nedostatak osoblja
Sustav izvješćivanja VAERS, kojim zajednički upravljaju Američki centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) i Uprava za hranu i lijekove, oslanja se na mješavinu dobrovoljnih prijava nuspojava od strane liječnika i pacijenata i obveznih prijava proizvođača cjepiva, koje zahtijeva Zakon o prijavljivanju svih neželjenih događaja kojih postanu svjesni.
Dobra farmakovigilancija zahtijeva brzo prikupljanje podataka, pregled od strane ljudi s kliničkim iskustvom i odgovarajuće praćenje, kaže Marie Lindquist, bivša direktorica Centra za praćenje Uppsala u Švedskoj, međunarodno priznatog neprofitnog tijela za farmakovigilanciju. “Znamo da čak ni najbolja klinička ispitivanja neće otkriti [rijetke nuspojave]”, kaže ona za The BMJ.
VAERS-ov standardni operativni postupak za covid-19 navodi da se prijave moraju obraditi brzo, u roku od nekoliko dana od primitka. “Ozbiljne prijave” pokreću zahtjev za medicinsku dokumentaciju i najmanje “ručni pregled”, dok smrti i drugi “neželjeni događaji od posebnog interesa” mogu biti podvrgnuti “detaljnijem” kliničkom pregledu od strane osoblja CDC-a.
Međutim, BMJ je doznao da, suočen s neviđenih 1,7 milijuna prijava od uvođenja cjepiva protiv covida, VAERS-ovo osoblje vjerojatno nije bilo doraslo prema zahtjevima pregleda ozbiljnih podnesenih izvješća, uključujući izvješća o smrti.
Dok su druge zemlje priznale smrtne slučajeve koji su bili “vjerojatno” ili “vjerojatno” povezani s cijepljenjem mRNA, CDC—koji kaže da je pregledao gotovo 20 000 preliminarnih izvješća o smrti koristeći VAERS (daleko više nego druge zemlje)—nije priznao jedan smrtni slučaj povezan s mRNA cjepivima.
Prije pandemije VAERS je svake godine primao gotovo 60 000 izvješća o neželjenim događajima. U članku CDC-a iz 2015. sugerira se da je agencija imala kapacitet zatražiti evidenciju za samo nekoliko tisuća ozbiljnih izvješća svake godine. No 2021. ukupan broj prijava popeo se na milijun, a od tada ih je podneseno još 660 000. Gotovo svaki peti zadovoljava kriterije ozbiljnosti. Ovaj skok odražava neviđenu kampanju cijepljenja protiv covida-19—samo u SAD-u primijenjeno je oko 675 milijuna doza—i velika većina nedavnih izvješća povezana je s cjepivima protiv covida. CDC navodi da, “u slučaju značajnog porasta” u VAERS izvješćima koja zahtijevaju klinički pregled, standardni operativni postupak zahtijeva dodatno osoblje Ureda za sigurnost imunizacije CDC-a za obradu slučajeva.
Dokumenti dobiveni na temelju Zakona o slobodi informacija u koje je BMJ imao uvid sugeriraju da Pfizer ima oko 1000 više zaposlenika s punim radnim vremenom koji rade na nadzoru cjepiva nego CDC, unatoč tome što je potonji odgovoran za obradu izvješća o štetnim događajima na svim proizvodima. CDC nije dao BMJ-u konkretne brojke, umjesto toga navodeći da njegovo osoblje “odražava potrebe ureda” u bilo kojem trenutku i može se kretati od “nekoliko desetaka do stotina”, uključujući izvođače i pojedince premještene “iz cijele agencije .” Posljednji potvrđeni broj osoblja, od studenog 2022.—u Uredu za sigurnost imunizacije, u kojem se nalazi VAERS—je 70-80 radnika s punim radnim vremenom.
Za usporedbu, Pfizerova analiza izvješća o štetnim događajima iz veljače 2021. pokazala je da je tvrtka zaposlila 600 dodatnih zaposlenika na puno radno vrijeme kako bi se nosila s količinom i planirala zaposliti ukupno 1800. Pfizer nije odgovorio na zahtjeve BMJ-a za informacijama o trenutnom broju zaposlenih.
Korisničko iskustvo
Intervjui s više od desetak korisnika VAERS-a koje je proveo The BMJ—od kojih su svi pokušavali podnijeti prijave za ozbiljne nuspojave—otkrili su nejasno i frustrirajuće iskustvo. Nekim korisnicima su se klinički recenzenti javili tek mjesecima nakon što su dali svoje prvo izvješće, dok drugi nikada nisu čuli ništa. Neki od onih koji su sastavljali izvješća dobili su proturječne informacije o ažuriranju izvješća ili su bili obeshrabreni da u potpunosti naprave izvješće.
Ti ljudi uključuju Patricka Whelana, reumatologa i istraživača na Kalifornijskom sveučilištu u Los Angelesu, koji je 2022. izvijestio kako je jedan od njegovih pacijenata, 7-godišnji dječak, imao srčani zastoj nakon cijepljenja protiv covida. Pacijent je bio intubiran kada je Whelan podnio VAERS izvješće i očekivao je brzi naknadni poziv od strane istražitelja CDC-a.
“Pretpostavljao sam da bi, budući da se radi o katastrofalnom događaju, povjerenstvo za sigurnost željelo čuti o tome odmah”, kaže. No, prema njegovim saznanjima, nitko nije zvao niti tražio medicinsku dokumentaciju. U e-poruci poslanoj Whelanu nekoliko mjeseci kasnije, FDA je rekla da je pratila “ubrzo” nakon što je primila njegovo izvješće i podnijela “nekoliko zahtjeva” za medicinsku dokumentaciju. Agencija je dodala: “Općenito govoreći, osoblje se možda neće obratiti pružateljima usluga osim ako imaju konkretna pitanja o slučaju ili izvješću VAERS-a.”
James Gill je bio medicinski istražitelj i forenzički patolog 25 godina, a trenutno je glavni medicinski istražitelj za državu Connecticut. U lipnju 2021. objavio je prvo VAERS izvješće u svojoj karijeri. Bilo je to za 15-godišnjeg dječaka koji je iznenada umro nekoliko dana nakon drugog uboda – ono što je Gill zaključio na autopsiji bila je “stresna kardiomiopatija nakon druge doze Pfizer-BioNTech cjepiva protiv covid-19.”
Gill, koji ima sastanke na Sveučilištu Yale i Sveučilištu Connecticut, ne može se sjetiti da je primio bilo kakav poziv iz VAERS-a nakon što je ispunio online obrazac, a još uvijek ima samo privremeni broj za “e-prijavu”. Međutim, nakon što je objavio izvješća o slučajevima u Archives of Pathology & Laboratory Medicine u veljači 2022., CDC je odgovorio – u obliku pisma uredniku u kojem osporava Gillove nalaze.
U studenom 2022. React19, organizacija od oko 30 000 ljudi koji su iskusili produljenu bolest nakon cijepljenja protiv covida, pregledala je 126 VAERS izvješća među svojim redovima. U reviziji, koju su proveli volonteri unutar i izvan organizacije, 22% nikada nije dobilo stalni VAERS ID broj, a 12% je potpuno nestalo iz sustava—drugim riječima, jedno od tri izvješća koja su tražili ne pojavljuju se u javno pretraživoj bazi podataka.
Traganje za odgovorima
Skupina liječnika i zagovornika sastala se više puta s predstavnicima FDA-e od 2021. do 2022., uključujući Petera Marksa, direktora Centra za procjenu i istraživanje bioloških lijekova, i Narayana Naira, direktora odjela FDA-e koji nadzire VAERS, kako bi izrazili svoju zabrinutost da sustav ne radi kako je predviđeno i da se signali propuštaju.
Jedna sudionica u grupi – Helen, liječnica intenzivne njege i hitne pomoći koja je tražila korištenje pseudonima kako bi zaštitila svoje zaposlenje – podnijela je izvješća u ime nekoliko pacijenata, uključujući šestero umrlih, među njima i 40-godišnjeg muškarca. Ona za BMJ kaže da je primila zahtjev za medicinsku dokumentaciju samo za jednu smrt i za dvoje svojih pacijenata primljenih u bolnicu. “Ne ispunjavate svoju definiranu definiciju praćenja”, rekla je Nairu i Marksu tijekom internetskog sastanka 22. ožujka prošle godine. “Došlo je do kvara u vašem sustavu.”
BMJ je dobio audio snimak ovih sastanaka, ukupno sedam. U ožujku 2022., u odgovoru liječniku, Nair je odgovorio da ako izvješće ispunjava definiciju ozbiljnog, “stvarno treba postojati zahtjev za evidenciju”. U slučaju prijavljenog smrtnog slučaja, “prioritet nam je da vrlo brzo dobijemo zapise o tome.” Dodao je: “Znate, primili smo veliku količinu [ozbiljnih izvješća]. I ne znam što je rezerva.”
Na sljedećem sastanku u svibnju 2022., glasnogovornik FDA-e, Lorrie McNeill, rekao je da je “za sva izvješća kategorizirana kao ozbiljna, izvođač radova VAERS-a ili pribavio zapise ili je nekoliko puta pokušao to učiniti i zatvorio izvješće ako nije dobio odgovor.”
U odgovoru na nekoliko pitanja o tim sastancima i pitanjima koja su pokrenuli, FDA je e-poštom odgovorila da je agencija “aktivno uključena u sigurnosni nadzor ovih cjepiva kako bi identificirala i riješila potencijalne sigurnosne probleme” te da “liječnici i epidemiolozi iz FDA i CDC kontinuirano pregledavaju i analiziraju podatke iz VAERS-a za cjepiva protiv covida-19 kako bi identificirali potencijalne signale koji bi ukazivali na potrebu za daljnjim proučavanjem.”
Dva VAERS-a — samo jedan javni
Tjedan dana nakon što je Whelan podnio VAERS izvješće za svog mladog pacijenta u Los Angelesu, imao je razloga da ga ažurira. Dječakovo stanje nije se popravljalo, pa je donesena odluka o prekidu održavanja života. Ali “nije postojao mehanizam za [ažuriranje]”, kaže on za The BMJ. “Jedina opcija koju sam imao bila je napraviti novo VAERS izvješće.”
Tri tjedna kasnije sastao se s FDA-om u svojstvu istraživača kako bi razgovarali o nadolazećem radu, i bez da je to planirao spomenuo je slučaj i nedostatak praćenja. Nair se sljedeći dan javio e-poštom, a šest tjedana kasnije Whelan je oko 35 minuta razgovarao o slučaju s Nairom i službenikom za tisak.
Danas, međutim, to izvješće VAERS-a još uvijek pokazuje da je dijete primljeno u bolnicu. “Napravio sam pogrešnu pretpostavku da će taj razgovor rezultirati prilagodbom u javno objavljenom slučaju”, kaže Whelan. “Razmislite o svim ljudima koji koriste VAERS podatke kao sredstvo za procjenu što se događa s cjepivima—osim u ovom slučaju ostali biste s lažnim dojmom da je dijete imalo ozbiljne nuspojave”, umjesto da vidite da on je umro.
BMJ je otkrio da FDA i CDC u biti održavaju dvije odvojene VAERS baze podataka: javnu bazu podataka, koja sadrži samo početna izvješća; i privatni, pozadinski sustav koji sadrži sva ažuriranja i ispravke—kao što je formalna dijagnoza, oporavak ili smrt.
U prosincu prošle godine Nair je objasnio situaciju na sastanku sa zagovornicima. Rekao je: “Postoje dva dijela VAERS-a, prednji i stražnji sustav. . . Sve što proizlazi iz medicinske dokumentacije prema zakonu” ne može se objaviti na javnom sustavu. CDC je za BMJ rekao da je “zaštita povjerljivosti pacijenata prioritet”.
Zanimljivo je da FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), koji prikuplja izvješća o lijekovima, održava javno dostupnu bazu podataka koja se ažurira, kao i agencijski sustav za izvješćivanje o medicinskim uređajima – postavljajući pitanje zašto VAERS ne može učiniti isto. Ni CDC ni FDA nisu dali objašnjenje. Glasnogovornik FDA-e rekao je za BMJ da “pacijenti mogu podnijeti službene zahtjeve prema FOIA [Zakonu o slobodi informacija] kako bi dobili potpunu evidenciju svog izvješća.”
Za ozbiljne slučajeve, izvjestitelji VAERS-a trebali bi primati e-poruke u kojima se od njih traži da dostave ažuriranja. Ove e-poruke uključuju kôd i vezu za učitavanje, ali novinari s kojima je BMJ razgovarao nisu dobili potvrdne e-poruke, a ako su tražili svoje izvješće u bazi podataka, ostalo je nepromijenjeno. Slično tome, ako je izvjestitelj uspješno izliječio dijagnozu i pacijentu se stanje poboljšalo, ili ako je potvrdio da uzrok bolesti nije povezan s cjepivom, to se ne bi odrazilo u javnoj bazi podataka.
Nair je na sastanku sa zagovornicima priznao da su ljudi frustrirani kada traže ažurirano izvješće, pronađu izvornik netaknut i osjećaju se “ignorirano”. Rekao je: “Oni to nikad ne vide na prednjoj strani, jer mi ne mijenjamo to početno izvješće.”
Detektiranje signala
Farmakovigilancija je bila učinkovita u upozoravanju javnosti na neuobičajene, akutne reakcije, čak i kada se temeljila na nekoliko izvješća. Na primjer, bilo je potrebno samo šest VAERS izvješća o trombozi sa sindromom trombocitopenije nakon primjene Janssen covid cjepiva da regulatori izdaju “pauzu” u travnju 2021.
Ralph Edwards, bivši direktor Centra za praćenje u Uppsali i donedavni glavni urednik časopisa International Journal of Risk & Safety in Medicine, objašnjava da su sustavi za praćenje kao što je VAERS izvrsni u otkrivanju nuspojava koje se javljaju vrlo brzo nakon cijepljenja ili su poznate iz drugih cjepiva, poput anafilaksije ili Guillain-Barréovog sindroma. Ali otkrivanje novih i neobičnih reakcija, osobito onih s latentnim učincima, stalni je izazov u svijetu farmakovigilancije.
Edwards za BMJ kaže: “Ako se o nečemu prije nije čulo, obično se ignorira.” On objašnjava da se regulatori možda previše oslanjaju na epidemiološke dokaze da bi potvrdili signal. Malo je vjerojatno da će sam VAERS zabilježiti tako dugoročne štetne ishode osim ako se izvješća redovito ne ažuriraju i recenzenti pomno ne prate takve slučajeve – “prava kvaka 22”, kaže on. “Nikada nećete dobiti dokaze osim ako ih sami ne potražite.“
Obraćajući se na sastanku u listopadu 2021., Helen je rekla da je većina liječnika “spremna razgovarati samo o nuspojavama cjepiva koje priznaje FDA”. Zamolila je FDA da upozori liječnike na potencijalne neželjene neurološke reakcije, kao što je učinjeno s miokarditisom. No Peter Marks iz FDA-e više je puta izrazio zbunjenost oko toga zašto bi liječnicima bilo važno priznaju li regulatori da bi stanje moglo biti povezano s cjepivom ili ne. “Zar ne liječe ono što je ispred njih?” upitao je.
Međutim, Svetlana Blitshteyn, neurologinja i istraživačica na Sveučilištu u Buffalu, New York, koja je liječila sindrom posturalne ortostatske tahikardije oko 20 godina i vidjela je stanje prisutno nakon cijepljenja, kaže za BMJ da ako liječnici nisu educirani tražiti određeno stanje, onda je malo vjerojatno da će ga testirati ili znati kako ga liječiti.
Helen poziva na prekid “petlje negativnih povratnih informacija”. . . FDA ne navodi dodatne nuspojave na cjepiva jer ih sustavi pasivnog nadzora ne prikazuju. Ali sustavi pasivnog nadzora to ne prikazuju jer su liječnici zaslijepljeni za nuspojave kod svojih pacijenata i stoga ih ne prijavljuju.”
Europska unija, sa svoje strane, dodala je hipoesteziju i paresteziju (smanjeni ili abnormalni osjećaji na koži poput utrnulosti, bockanja ili peckanja) u označavanje mRNA covid cjepiva—na temelju oko 21 000 slučajeva prijavljenih do kolovoza 2021.—uključujući i teško menstrualno krvarenje. Japan je također dodao paresteziju i hipoesteziju.
Harlan Krumholz, kardiolog i istraživač na Yaleu, regrutirao je članove Reacta19 kako bi proučio njihove reakcije. “Naporno radimo na razumijevanju iskustva, kliničkog tijeka i mogućih mehanizama bolesti koje su prijavili oni koji su imali teške simptome ubrzo nakon cijepljenja”, kaže on za The BMJ. “Ima toliko ljudi čiji su se životi dramatično promijenili – ali ono što ne znam je koliko i zašto.”